Sophia fez sua primeira aparição no filme O Dono da Festa em 2002, no mesmo ano fez aparições no tele filme da HBO Ponto de Origem e na produção independente Learning Curves. Na sequência, ela fez várias aparições em séries de TV, incluindo Nip/Tuck, Sabrina, The Teenage Witch, e Punk'd. Ela estava no elenco do filme O Exterminador do Futuro 3: A Rebelião das Máquinas para interpretar "Kate Brewster", mas foi substituída por Claire Danes, porque o diretor a achou muito jovem para o papel. Em 2003, ela ganhou o papel de Brooke Davis na série One Tree Hill. Com o sucesso da série, Sophia ficou muito famosa.

Entre uma temporada e outra de One Tree Hill, Bush tem feito vários filmes, tais como Supercross - O Filme, Stay Alive - Jogo Mortal, Todas Contra John, e A Morte Pede Carona (o remake de 2007).

Sophia estrelou no filme de Francois Velle, The Narrows com Kevin Zegers, Eddie Cahill, Vincent D'Onofrio e Monica Keena. Ela interpretou a bonita, inteligente e auto-confiante "Kathy Popovich". As filmagens começaram em Nova York, em 24 de abril de 2008. Sophia também estrelou no filme Table for Three, que foi lançado diretamnete em DVD em 23 de junho de 2009. A história central gira em torno de um jovem, "Scott Teller" (Brandon Routh), que convida um "casal perfeito", Mary e Ryan (Bush e Jesse Bradford), para partilhar o seu grande apartamento. Quando Teller encontra a garota dos seus sonhos, Leslie (Jennifer Morrison), ele acredita que Ryan e Mary estão intencionalmente sabotando suas chances com Leslie, porque precisam dele em sua vida para manter a sua relação disfuncional juntos.